Лаборатория «Компьютерный синтез химических соединений»

Научные результаты:

• Выполнен cбор и анализ массива собственных экспериментальных и литературных данных важнейших физико-химических и некоторых биологических свойств для всех представленных в «Плане работ научного исследования» соединений (ди- и тетрапиррольные соединения и их комплексы с p и d-элементами, тетрапиррольные макроциклические соединения с различной природой и положением заместителей в молекуле, протонные ионные жидкости (ПИЖ)). На основе анализа химического пространства, связанного со всеми представленными в «Плане работ научного исследования» соединениями на web-платформе OCHEM (https://ochem.eu), создана база данных спектральных свойств (положение максимума длины волны поглощения и испускания, значение молярного коэффициента поглощения, квантовый выход синглетного кислорода, температура плавления и разложения ионных жидкостей и др.) на основе собственных и литературных данных для более чем 20,000 соединений (более 40,000 в зависимости от экспериментальных условий получения параметра). Полученная база данных была использована для разработки моделей на основе методов машинного обучения для высокоточного предсказания соответствующих физико-химических свойств, рассматриваемых в ходе реализации проекта соединений. Опубликованные модели (https://ochem.eu/article/134921, http://ochem.eu/article/135195) общедоступны для любого пользователя web-платформы OCHEM.
• Проведено компьютерное моделирование с использованием широкого набора методов машинного обучения и дескрипторов всех представленных в «Плане работ научного исследования» соединений (ди- и тетрапиррольные соединения и их комплексы с p и d-элементами, тетрапиррольные макроциклические соединения с различной природой и положением заместителей в молекуле, ПИЖ) для анализируемых свойств (положение максимума длины волны поглощения и испускания, значение молярного коэффициента поглощения, квантовый выход синглетного кислорода, температура плавления и разложения ионных жидкостей) на основе собранных данных. В ходе реализации этой части проекта были разработаны новые модели на основе методов машинного обучения для прогнозирования:

1. положения максимума длины волны поглощения BODIPY (DNN, ChemProp, Transformer CNN) - https://ochem.eu/article/134921;
2. положения максимума длины волны поглощения и значения молярного коэффициента поглощения полосы Соре тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле (DNN, RFR, XGBOOST);
3. квантового выхода синглетного кислорода тетрапиррольных соединений (DNN, XGBOOST, EAGCNG, TRANSNNI, GNN GIN, ChemProp);
4. сольватохромной чувствительности BODIPY;
5. температур плавления, стеклования и разложения ионных жидкостей (RFR, TRANSNNI) - http://ochem.eu/article/135195.

• Выполнен сбор собственных и литературных данных по одностадийным химическим реакциям, характерных для соединений, представленных в «Плане работ научного исследования» (ди- и тетрапиррольные соединения и их комплексы с p и d-элементами, тетрапиррольные макроциклические соединения с различной природой и положением заместителей в молекуле, ПИЖ) для прогнозирования одностадийных реакций. Полученная информация стала основой базы данных по выходу продукта для одностадийных каталитических и некаталитических химических реакций на web-платформе OCHEM. База данных включает значения для более 12,000 реакций характерных для ди- и тетрапиррольных соединений и их комплексов с p и d-элементами, тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле. В ходе прогнозирования параметра «выход реакций» получения макроциклов, их модификации путём введения периферийных заместителей, реакции комплексообразования методами машинного обучения (DNN, XGBOOST, EAGCNG, TRANSNNI) для тренировочной выборки, были получены модели, характеризующиеся среднеквадратичным отклонением 25%.
• Были разработаны авторские и усовершенствованы существующие протоколы синтеза, очистки и идентификации ди- и тетрапиррольных соединений и их комплексов с p и d-элементами, тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле. Главным итогом реализации этого пункта является проведенные по авторским и модифицированным существующим методикам синтез, очистка и идентификация более 400 ди- и тетрапиррольных соединений и их комплексов с p и d-элементами, тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле:

1. 26 молекул BODIPY, из которых 3 несимметрично бромированных BODIPY получены впервые;
2. 37 комплексов цинка(II), меди(II), кобальта(II), никеля(II), марганца(III), индия (III), палладия(II) и золота(III). с производным 5,10,15,20-мезо-тетрафенилпорфина, с бета-алкилзамещенными порфиринами;
3. 112 порфиринов, из которых 8 получены впервые, производных тетрафенилпорфирина (ТФП) с активными группами в фенильных фрагментах;
4. более 300 макроциклических соединений с необходимой природой, числом и взаимным расположением реакционных центров с целью их последующего использования в качестве рецепторов малых органических молекул и для исследования их связывания с РНК.

Для всех синтезированных соединений исследованы важнейшие физико-химические свойства, которые были использованы для проверки полученных моделей на основе методов машинного обучения, а именно:

• Экспериментальное и квантово-химическое исследование важнейших физико-химических свойств, синтезированных и идентифицированных ди- и тетрапиррольных соединений и их комплексов с p и d-элементами, тетрапиррольных макроциклических соединений с различной природой и положением заместителей в молекуле;
• Определены фотофизические характеристики дипирриновых люминофоров (BODIPY/PODIPY) и факторов, оказывающих влияние на спектральные свойства соединений в растворителях различной природы;
• Проведена флуоресцентная визуализация биообъектов с помощью BODIPY. В ходе экспериментального и in silico исследования процессов связывания водорастворимого BODIPY с транспортными белками крови (бычьим сывороточным альбумином и сывороточным альбумином человека) было показано, что флуоресцентные сенсоры на основе водорастворимого BODIPY могут быть использованы для ранней диагностики микроальбуминурии и сопутствующих заболеваний;
• Проведен in silico скрининг соединений лидеров, обладающих аффинностью к выбранным РНК мишеням (TPP рибопереключатель, РНК псевдоузла SARS-CoV-2, SAM/SAH рибопереключатель, TAU экзон 10);
• Проведены микробиологические исследования по определению минимальной подавляющей концентрации и минимальной бактерицидной концентрации соединений, синтезированных в рамках проекта, в отношении ряда микроорганизмов, и оценка влияния соединений лидеров на мембранный потенциал бактериальных клеток;
• Исследованы спектральные характеристики полученных порфиринатов цинка(II), меди(II) кобальта(II), никеля(II), марганца(III), индия (III), палладия(II) и золота(III);
• Выполнены дизайн, синтез и идентификация тетрапиррольных макроциклических соединений с необходимой природой, числом и взаимным расположением реакционных центров с целью их последующего использования в качестве рецепторов малых органических молекул и для их связывания с РНК;
• Проведено экспериментальное исследование физико-химических свойств синтезированных тетрапиррольных соединений и исследовано обратимое связывание галогенид ионов и большого ряда биоактивных молекул селективно модифицированными макроциклическими рецепторами;
• Проведены спектральные и квантово-химические исследования сенсорной способности тетрапиррольных соединений в процессах распознавания ионов и малых гетероциклических молекул с целью выявления возможностей их использования в биомедицинских и технологических целях. Были успешно продемонстрированы возможности практического применения одного из синтезированных хемосенсоров путем создания тест-систем на его основе. Полученные тест-системы представляют собой удобный и многообещающий способ обнаружения ионов цинка в воде без сложных инструментальных методов;
• Получены критерии ароматичности порфиринов, фталоцианинов, макроциклических соединений типов ABBB, ABBB, ААВААВ, АВВАВВ и АВАВАВ (где A - остатки ароматических диаминов, а B -пирролсодержащий фрагмент);
• Проведено определение in vitro антимикробной активности ионных жидкостей, в котором было показано, что рассматриваемые в проекте ионные жидкости приводят к падению мембранного потенциала клеток Staphylococcus aureus АТСС 29213, Escherichia coli MG1655, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 в течение 30 минут, как это наблюдается для хлорида бензалкония. Данный факт позволяет рассматривать данные соединения в качестве потенциальных антимикробных средств;
• Выполнен дизайн протонных ионных жидкостей (ПИЖ), как допантов мембран для среднетемпературных топливных элементов, путем варьирования структур катионов и анионов, определяющих термические и физико-химические характеристики ПИЖ. На данном этапе реализации проекта методом отливки из раствора получены протонпроводящие мембраны на основе полибензимидазола, допированного протонной ИЖ.

Образование и переподготовка кадров:

• Разработаны и реализованы рабочие учебные программы по дисциплинам «Хемоинформатика», «Методы машинного обучения в химии».
• Сотрудниками лаборатории освоена дополнительная программа профессиональной переподготовки «Разработчик Python».
• 4 сотрудника лаборатории прошли стажировки в Международном научном центре SCAMT.
• В рамках международной конференции «Кластер конференций 2021» (http://cluster.isc-ras.ru) научным коллективом лаборатории был организован научный семинар «Изучение физико-химических свойств соединений с использованием методов машинного обучения».

Сотрудничество:

• Казанский (Приволжский) федеральный университет (Россия): исследования in vitro антимикробной активности новых соединений, синтезированных в рамках проекта.
• Helmholtz-Center Munich (Германия), Ивановский государственный химико-технологический университет (Россия): совместные исследования.
• Университет ИТМО (Россия): совместные исследования, совместные научные мероприятия.