Петр Михайлович Чумаков, победитель конкурса мегагрантов и руководитель Лаборатории биотехнологии и вирусологии в интервью Информационному агентству «Научная Россия» рассказывает о своей работе и работе лаборатории.
Петр Михайлович Чумаков является представителем династии, которая уже много десятилетий занимается вопросами фундаментальной и прикладной биологии и медицины. Его отец, академик Михаил Петрович Чумаков, — выдающийся советский вирусолог, основатель и первый директор Института полиомиелита и вирусных энцефалитов. Среди его заслуг — открытие и изучение вируса клещевого энцефалита, организация клинических испытаний и внедрения первой вакцины против полиомиелита. Мать, член-корреспондент Академии медицинских наук СССР Марина Константиновна Ворошилова, тоже посвятила свою научную жизнь вирусологии, создала концепцию полезных вирусов человека, на основании которой был предложен метод неспецифической защиты и лечения вирусных и невирусных заболеваний. Его брат, Константин Михайлович Чумаков, вирусолог, работающий в области вакцин, доктор биологических наук, профессор, директор Центра передового опыта Глобальной вирусологической сети, советник ВОЗ.
Петр Михайлович, ваш выбор вирусологии как дела жизни, наверное, был предопределен?
В значительной степени да. За два года до окончания школы мы вместе с братом Константином начали стажироваться в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов и заниматься лабораторной вирусологической работой. У нас уже была какая-то квалификация, мы вошли в эту область, которая оказалась очень интересной, и хотелось в этом направлении продолжать. Другое дело, что продолжать можно было двумя путями: идти в медицину или в биологию. Константин решил, что будет заниматься биологией. А я пошел в медицину. Меня это привлекало больше, потому что проблемы, которые мы решаем, касаются человека. Конечная цель — сделать нечто, что принесет пользу или даст практический выход, который можно использовать для восстановления здоровья и спасения жизни.
Оставаясь вирусологом, вы занялись проблемами онкологии. Каким образом вы вышли на эту взаимосвязь?
Во многом благодаря маме. Хотя и не только. Еще в школьные, а потом в студенческие годы, в медицинском институте, я фактически работал в области вирусологии в Институте полиомиелита под руководством члена-корреспондента академии наук В.И. Агола. Он и сейчас жив-здоров, ему 90 лет, это выдающийся наш ученый-вирусолог. Но потом встал вопрос об аспирантуре, и мне захотелось переключиться на что-то новое. Я пришел в институт молекулярной биологии в лабораторию будущего академика Г.П. Георгиева. Это было очень интересное время, когда начиналась генная инженерия. Структуру и функции генов тогда начали изучать на вирусах, потому что это самая простая модель. И поэтому Г.П. Георгиев решил открыть у себя лабораторию вирусологии, которая будет отвечать современным требованиям. Когда я туда пришел, передо мной была поставлена задача создать вирусную модель на основе обезьяньего вируса SV-40. Это вирус ДНК, который в то время был горячей моделью для изучения генов. Он также может вызывать опухолевую трансформацию клеток грызунов, что важно для понимания механизмов опухоли. И вот через этот мостик я перешел к проблемам опухолевого роста.
После окончания аспирантуры и защиты кандидатской диссертации я решил продолжить работу в этом направлении. Меня интересовал вопрос: а каким же образом происходит злокачественная трансформация под действием вируса? Как раз в это время, в 1979 г., в журнале Nature появилась работа, которая показывала, что продукт вирусного гена, большой Т-антиген, белок, который необходим и достаточен для опухолевой трансформации клеток, связывается с неким клеточным белком. Сразу возникла мысль: так, может быть, это и есть та самая универсальная кнопка, на которую вирусный белок нажимает — и клетка превращается в опухолевую?
И, соответственно, если эту кнопку заблокировать, то можно избежать канцерогенеза?
В то время было представление, что это взаимодействие можно каким-то образом заблокировать. Потом оказалось, что это не так, и это тем более интересно. Я взялся тогда клонировать тот самый ген р53, который сейчас считается центральным опухолевым супрессором. Это ген, поломка которого неминуемо ведет к образованию опухолевой клетки. В 1982 г. мне удалось клонировать ген р53, то есть выделить его в виде плазмиды. Это открыло возможности для его изучения. В это время шла очень большая международная гонка клонирования гена р53, всем было понятно, что это интересная, заманчивая, интригующая мишень. Моя работа открыла дорогу на международный уровень, меня стали приглашать в разные страны. Я проработал два года в Англии, куда был приглашен сразу в качестве старшего научного сотрудника, а потом, спустя годы, занимался этим объектом и в Соединенных Штатах, в Кливленде. В течение15 лет я совмещал работу здесь и там. До 12 раз в год летал через океан. Там мы делали более продвинутую работу, потому что там очень хорошее снабжение и можно получить все, что заказал, буквально на следующий день. Такая работа доставляла огромное удовольствие.
Тем не менее вы отказались от этих поездок и остались здесь. Почему?
Потому что здесь тоже началась какое-то возрождение, была объявлена программа мегагрантов, приглашающая ведущих ученых из-за рубежа для инициации крупных проектов. Для этого надо было организовать новую лабораторию по новой теме в другом регионе, где ты никогда не работал. Я вспомнил про те проблемы, с которых начинал, будучи еще студентом: онколитические вирусы, обладающие терапевтическими свойствами.
Эти работы начинались в Институте полиомиелита под руководством моей матери М.К. Ворошиловой. Штаммы, которые мы сейчас используем для терапии рака, были впервые получены во время полиомиелитной кампании. Это непатогенные энтеровирусы, которые впервые были замечены во время вакцинации, когда у некоторых детей не образовывались антитела к полиовирусу. Было установлено, что у них в кишечнике идет бессимптомная инфекция. Тогда были выделены непатогенные энтеровирусы, которые потом использовались для неспецифической профилактики многих вирусных инфекций, а также были замечены их онколитические свойства, которые начали изучать. Но работы эти были свернуты.
Почему?
Тогда они оказались преждевременными. Однако свою роль они сыграли. М.К. Ворошилова привнесла в медицинскую науку нечто такое, что сейчас особенно востребовано: она заявила, что разные вирусы обладают разной специфичностью в отношении разных раковых клеток. Один и тот же препарат может оказаться неэффективным для одних больных и эффективным для других. Это создало предпосылки к нынешнему панельному подходу к применению онколитических вирусов— тому, чем мы сейчас занимаемся. Наша работа — фактически продолжение того, что начала мама. Ее вклад, позволяющий понять индивидуальную природу онколитических вирусов, только сейчас может быть оценен. Мы знаем, что под каждого больного надо подбирать свой препарат. Сейчас это называется «персонифицирования медицина», и это особенно актуально для биотерапии.
Знаю, что вы научились лечить раковые заболевания с помощью вирусов. И это невероятно популярно. Почему?
Это популярно потому, что сейчас в онкологии наблюдается тупик. Рак может быть полностью излечен на ранних стадиях, когда хирургический нож позволяет удалить все раковые клетки. Если же происходит распространение рака в виде метастазов, то это уже практически неизлечимое заболевание. Тогда основная задача— как можно дольше продержать больного в ремиссии. Но все равно полностью излечить рак, когда он получил распространение, уже невозможно. И для этого есть несколько фундаментальных причин, которые кроются в природе раковой клетки.
Раковая клетка— это не часть организма, а самостоятельный одноклеточный организм, который эволюционирует внутри организма по своим правилам. Эволюционируя, он может ускользнуть от любого воздействия. Какую бы химию на него ни налили, уничтожить его полностью нельзя: там имеется, предположим, несколько миллиардов раковых клеток, и пусть даже миллионы погибнут, но все равно останется какое-то количество, что потом даст рецидив. Любые химиотерапия, таргетная терапия, радиотерапия всегда приводят к рецидиву. Конечно, бывают случаи, когда мы видим длительную ремиссию и человеку кажется, что он, как говорят американцы, cancer-free. Но это все же не так.
Значит, надо искать какие-то другие способы борьбы. И вот как раз вирусы открывают возможность для того, чтоб излечить человека полностью, даже если у него распространенная форма рака. Дело в том, что раковая клетка может присутствовать в разных формах— в том числе в виде раковой стволовой клетки. Эта небольшая популяция клеток особо устойчива к любому воздействию. Вирусы способны уничтожать даже раковые стволовые клетки. И поэтому можно, воздействуя на пациента, вызвать полное уничтожение раковых клеток в организме. Но это пока только теоретически, потому что остается еще множество проблем, которые надо решать. Именно над этим мы сейчас и работаем. Хотя наряду с проведением этой работы мы не можем удержаться от того, чтобы все- таки попробовать. Мы даем нашим пациентам препарат.
Что представляет собой ваш препарат?
Это вирусные частицы, которые находятся в очищенном виде в определенном растворе. Их хранят в заморозке. Пациенту их вводят внутривенно, напрямую или с помощью клеточных носителей. Мы разработали технологию, когда у пациента можно взять несколько миллилитров крови, приготовить препарат дендритных клеток и потом in vitro, то есть в пробирке, зарядить их вирусом, после чего эти зараженные дендритные клетки можно ввести пациенту. Такие клетки направленно идут в сторону опухоли, где выгружают этот вирус и заражают раковые клетки.
Ваши препараты воздействуют только на раковые клетки или на весь организм?
В значительной степени — на раковые клетки. Надо понимать, что в природе существует очень много непатогенных вирусов, и мы используем именно такие. Раньше считалось, что вирусы— возбудители болезни, наши враги. Но это не так. Сейчас выясняется, что меньшая часть вирусов вызывает болезнь, а есть огромное число вирусов, которые могут паразитировать бессимптомно. Вообще задача и стратегия вируса — не убить и даже не вызвать заболевание, а быть как можно более незаметным. Таким образом они обеспечивают свое распространение. Обычно болезнетворные вирусы — это те, которые перешли от какого- то другого вида животного, например от птиц или летучих мышей. А человеческие вирусы в большинстве своем не патогенны.
Почему же эта область исследований до сих пор не нашла широкого применения?
Дело вот в чем. На протяжении последних 30 лет многие лаборатории и компании мира разрабатывают каждая свой вирусный препарат, вводят в вирус какие-то модификации, делают его более эффективным, патентуют, а потом дело доходит до клинических испытаний. И тут выясняется, что положительный ответ у больных наступает, предположим, в 20% случаев, а в других — никакого эффекта не обнаруживается. То есть так можно вылечить только небольшую часть пациентов. Происходит это потому, что раковые опухоли очень индивидуальны, как и раковые клетки. Если у одного пациента клетки опухоли чувствительны к использованному вирусу то у другого они могут быть нечувствительны. Эволюция раковой клетки обеспечивает ей более быстрый рост, но при этом какие-то функции, которые не нужны в обычной ситуации, могут утрачиваться. Например, клетка может лишиться способности заразиться определенным вирусом. Это означает, что под опухоль каждого больного нужно подбирать активный вирус.
Для этого требуется молекулярно-генетический анализ опухоли?
Мы над этим работаем. Но пока мы опираемся на известные данные, потому что современная вирусология — очень продвинутая наука. Нам известны свойства многих вирусов, их жизненный цикл. Вначале мы подбираем теоретически, потом проверяем экспериментально. Для этого берем много разных типов раковых клеток, заражаем несколькими разными вирусами последовательно и смотрим, какой спектр пациентов данный конкретный вирус заражает. Устанавливаем закономерности, а имея в руках живые опухолевые клетки пациента, можем подобрать под них вирус.
Какие результаты показывают ваши препараты?
О результатах говорить рано. Мы пока не располагаем клинической базой и сейчас находимся на пути к получению официальных разрешений. Мы уже разработали технологию очистки вирусного препарата, после чего должны провести доклинические исследования на животных. Они должны осуществляться не у нас, а в сертифицированной лаборатории. Сейчас у нас есть соглашение с НИИ гриппа им. А. А. Смородинцева в Санкт-Петербурге, который будет проводить такие испытания в 2021 г. После этого надо будет получить соответствующее финансирование, чтобы приступить к клиническим испытаниям, а это довольно дорогое дело. У нас уже есть договоренность с крупными федеральными научно-клиническими центрами, которые за это возьмутся. Все они заинтересованы в проведении таких клинических испытаний. Но это не произойдет очень быстро. Хотя, как я уже сказал, у нас есть препарат, в безопасности которого мы уверены. И мы даем его тем больным, которые находятся в терминальной стадии заболевания.
Вы следите за их дальнейшей судьбой? Происходит ли какое-то чудо?
Конечно, следим. Не знаю, можно ли назвать чудом, когда к нам приходит больная с большим асцитом, которой говорят, что жить осталось не больше месяца. Когда откачиваешь асцит, возникает дефицит белка, такие больные долго не живут. А тут она живет четыре года и нет никаких симптомов заболевания. Есть также случаи с глиобластомой. Это абсолютно смертельное заболевание, но у нас есть несколько примеров, когда опухоль начинает медленно регрессировать. Причем эта скорость очень разная у разных больных, а на некоторых вирус может вообще не подействовать, потому что обычно мы не имеем возможности протестировать опухоль пациента до начала лечения. Поэтому наша стратегия— последовательно давать препараты разных вирусов в надежде на то, что в конечном счете найдется тот, который подействует.
Кроме того, существует большая проблема доставки вируса в опухоль. Вместо того чтобы вводить препарат внутривенно, мы предлагаем использовать клеточные носители, то есть собственные иммунные клетки из крови пациента, получить определенные субфракции этих клеток и с их помощью вводить вирус в организм. Но, опять же, нет гарантии, что это пройдет эффективно, особенно у терминальных больных с огромной опухолевой массой. Так что вопросов пока остается очень много.
Благодаря каким механизмам вирус уничтожает раковые клетки?
Вирус — это только затравка, начало лечения, а основное терапевтическое действие довершает иммунная система пациента. Дело в том, что опухолевые клетки защищают себя от действия иммунной системы. Например, они начинают секретировать такие факторы, которые, взаимодействуя с клетками иммунной системы, выключают их активность. В результате опухоль может привлечь множество иммунных клеток, призванных уничтожать раковые клетки, но они оказываются неактивными. Более того, какие-то из этих клеток, наоборот, начинают выполнять роль защитника, например секретировать факторы, которые способствуют прорастанию сосудов, улучшая питание опухолевых клеток. То есть в опухоли формируется иммуносупрессивное микроокружение.
Когда в опухоль проникает вирус, он так изменяет это микроокружение, что оно перестает быть иммуносупрессивным, а становится, наоборот, иммуноактивным. Антигены раковых клеток становятся лучше видимы иммунной системой, а раковые клетки подвергаются иммунной атаке.
Почему вирусам удается это сделать?
В нормальной клетке есть такие механизмы борьбы с вирусами, которые обеспечивают сохранность организма, а не самой клетки. Когда клетка впервые сталкивается с вирусом, она начинает сигнализировать всем остальным клеткам, что произошло внедрение вируса. Зараженная клетка принимается секретировать важный цитокин интерферон, выделять целый коктейль других факторов, которые действуют на окружающие клетки и защищают их от вирусной инфекции. Опухолевая клетка более чувствительна к вирусам, потому что она утрачивает способность сигнализировать об опасности и вырабатывать невосприимчивость к вирусам под воздействием интерферона. Она оказывается безоружной против вирусной инфекции. Когда вирус попадает в опухоль, туда устремляются иммунные клетки, чтобы с ним бороться, но встречают другого врага — раковые клетки, которые тут же начинают истреблять. А сами раковые клетки под воздействием интерферона утрачивают способность выключать активность иммунных клеток, и в результате в опухолевом микроокружении формируется иммуноактивное состояние. Даже когда вирус уже ушел из организма, иммунный процесс остается запущенным и опухоль продолжает деградировать.
Этим эффект вируса принципиально отличается от действия, предположим, химиотерапии или какого-нибудь таргетного препарата. Они с постоянством действуют на одно из отличительных свойств раковой клетки, и клетка получает возможность измениться и извернуться. Но если вы действуете на клетку сразу с нескольких сторон, да еще и с помощью природных механизмов, которые высокоспецифичны, то действие оказывается очень эффективным.
Иначе говоря, речь идет о принципиально новом способе лечения рака?
Да, это радикально новый способ лечения рака, который активно развивается во всем мире. И. хотя у нас здесь особого приоритета нет, мы имеем высокий шанс занять ведущие позиции и довести этот метод до широкого использования в клинике. Ведь в отличие от многих мы применяем панели вирусов, из которых можно подобрать препарат под каждого пациента, такого пока никто больше не делает. Наша панель постоянно пополняется новыми штаммами, и я надеюсь, что если нам удастся ускоренными темпами провести клинические испытания, то мы сможем добиться успеха.
Вы сказали, что под руководством вашей мамы были выделены энтеровирусы, которые также можно использовать для профилактики многих вирусных заболеваний. Как тут быть с коронавирусом?
Да, их можно использовать и в профилактических целях. Это еще одно значимое направление, которое в свое время развивалось в Институте полиомиелита, и Марина Константиновна здесь тоже сделала много важного и актуального. Когда были выделены эти энтеровирусы, оказалось, что они не вызывают никаких симптомов, но если их, например, дать проглотить здоровому человеку, то в течение двух-трех недель он будет защищен от любой вирусной инфекции. Это явление носит название интерференции вирусов, потому что в ответ на эту бессимптомную инфекцию в организме вырабатывается интерферон, который защищает от любого вируса. Безусловно, этот метод может быть эффективным средством борьбы с новой коронавирусной инфекцией. Конечно, нам этого в массовом масштабе никто не разрешит, хотя сам я таким образом защищаюсь от вирусов всю жизнь— в том числе от гриппа. А для выхода на практическое здравоохранение нужно большое исследование. Кстати, такие испытания проводились с 1968 по 1971 г. на контингенте из 320 тыс. человек во время эпидемии гриппа в пяти городах Советского Союза—Таллине, Киеве, Ленинграде, Москве и Горьком. Они показали очень высокую эффективность: в три с половиной раза снизилась заболеваемость среди тех, кто получил эту вакцину. Это лучше, чем при применении противогриппозной вакцины.
Петр Михайлович, у вас в лаборатории много молодежи. Где вы берете молодых ученых?
У нас много замечательной, талантливой молодежи, но, к сожалению, моя лаборатория на протяжении всех лет ее существования работает почти исключительно на экспорт. Как только человек получает высокую квалификацию, он стремится уехать работать за рубеж. Так было после развала СССР и продолжается сейчас. Биомедицинские специалисты очень востребованы и высоко ценятся на Западе.
Почему так происходит?
Тому много причин. Одна из них — у нас нет обратной связи. Мы не можем сказать начальству, что не так, потому что нас не слушают. Представители министерств не интересуются такими проблемами, а меры, которые они принимают, только усугубляют ситуацию. При этом денег на науку выделяется все больше, но тратятся они все менее эффективно. Все, что мы делаем, — это пока, к сожалению, вопреки, а не благодаря.
Не жалеете, что уехали из Кливленда? Там, наверно, спокойнее бы работалось?
Не жалею. Я считаю, что жить надо в своей стране. Уехать — это значит не уважать себя, свое прошлое, свою семью. Что вообще у человека должно быть главным? Его личная жизнь или понимание того, что он часть династии, часть своей страны? Я в шестом поколении практический медик, мои дети тоже врачи, надеюсь, что и внук станет врачом. Для меня очень важно, чтобы дети, внуки знали свои корни, уважали свое прошлое, знали свою историю. Ради чего уезжать? Чтобы дети говорили с акцентом, забыли нашу великую культуру? Я считаю, что это просто абсурд. Многие крупные задачи нельзя решить силами одного поколения, нужна династическая преемственность.
То есть вы готовы пожертвовать личным благополучием ради этих высоких целей?
Вы знаете, я как-то всегда умудрялся неплохо жить. У нас есть семейная ферма в Калужской области, там теперь почти безвылазно трудится жена, я бываю на выходных, помогаю, чем могу. Жить можно, и совсем неплохо, интересно. Можно, конечно, ныть и жаловаться — этого не дали, того не дали... А ты возьми и сделай, в конце концов. И жизнь постепенно наладится. Голова есть, руки есть. Очень многое в наших силах. Верю в это.
Читать подробнее: Научная Россия
