Научные результаты:
- На модели рассеянного склероза у мышей, отработана схема его экспериментальной терапии. Введение тафтсин-фосфорилхолина тормозит развитие болезни и облегчает её течение. Имеется зависимость эффективности экспериментальной терапии от дозы и схемы введения препарата, препарат снижает степень лимфоидной инфильтрации и демиелинизации в очагах поражения. Впервые показана эффективность данного метода в отношении аутоиммунного заболевания ЦНС.
- Изучение свойств иммунных комплексов пациентов с саркоидозом показало, что при нем плазма крови образует in vitro комплексы с антигенами гомологичных пораженных гранулематозным воспалением тканей и не образует таковых с маркерными антигенами туберкулезных микобактерий. Изучение спектра аутоиммунитета показало, что для 33% больных саркоидозом характерно повышение титра аутоантител к цитрулинированному виментину. Взаимосвязь между возникновением саркоидоза и некоторыми анамнестическими факторами риска его развития, в том числе — адъювантоподобными, оказалась достоверной, что сближает саркоидоз с аутоиммунно-аутовоспалительным синдромом, индуцированным адъювантами (АСИА). При саркоидозе продемонстрировали существование проявлений полинейропатии тонких нервных волокон, свойственной аутоиммунопатиям . Найдены особенности спектра аутоиммунитета и субпопуляций лимфоцитов крови при саркоидозе и сходном с ним туберкулезе. Выработана формула, позволяющая с высокой разрешающей способностью уточнить дифференциальную диагностику этих заболеваний. При саркоидозе впервые выявлена гиперпрокальцитонинемия, что может трактоваться как подтверждение роли инфекции в его этиологии.
- При изучении связи аутоиммунного тироидита Хасимото (АИТ) и психозов установлено влияние уровней пролактина, свободного тироксина, аутоантител к тироглобулину на скорость и степень развития психических нарушений. Выявлены случаи аутоиммунного лимбического энцефалита с антинейрорецепторными аутоантителами, имитирующие энцефалопатию Хасимото. Впервые получена экспериментальная модель энцефалопатии Хасимото на мышах с внутрицистернальным введением IgG больных, воспроизведены некоторые её поведенческие симптомы. У психически больных пациентов с АИТ выявлена не связанная с лекарственным лечением гиперпролактинемия. Не прослеживалось значимой связи психических нарушений с титрами аутоантител к тиропероксидазе, в то же время у психически больных лиц с АИТ втрое чаще, по сравнению с психически здоровыми лицами с АИТ, концентрации аутоантител к альфа-енолазе были повышены. Уровень последних у психически больных лиц с АИТ коррелировал с лабораторными признаками гипотироза и некоторыми психоневрологическими симптомами, а также с концентрациями провоспалительного цитокина — IL-1b и ключевого цитокина Th17-зависимых иммунных реакций — IL-21. Обнаруживались корреляции ряда симптомов психических нарушений при АИТ с концентрациями провоспалительных и усиливающих аутоиммунные процессы цитокинов. Найдена закономерно развивающаяся гиперпролактинемия, а также высокая частота пролактином и негомогенной эхоструктуры гипофиза при магнитно-резонансной томографии у лиц, страдающих АИТ и больных ожирением с розовыми стриями (синдромом Симпсона–Пейджа). Обоснована новая концепция об органической природе последнего, ранее считавшегося функциональным расстройством и его роли как риск-фактора пролактином. Мировой новизной обладают полученные в отчетный период данные о субпопуляционном составе Т-лимфоцитов периферической крови при АИТ (снижение доли Th1-лимфоцитов и дважды отрицательных (CCR4–CXCR3–) Тh17, повышение доли дважды положительных (CCR4+CXCR3+) Th17, изменения субпопуляций Tfh). Впервые в мировой литературе охарактеризован обмен ферритина при АИТ, выявлено повышение его концентраций при коморбидной с АИТ новой коронавирусной инфекции и снижение на ее фоне уровней маркерных для АИТ аутоантител.
- В репродуктологических исследованиях получена экспериментальная модель аутоиммунного бесплодия с помощью введения подопытным мышам-самкам IgG женщин, утративших в связи с АИТ репродуктивный потенциал. IgG больных (но не здоровых доноров) вызывали остановку беременности, гипостатуру и резорбцию плодов, снижение объема и веса плаценты, нарушения её структуры, снижение числа зачатий. Выявлены патоморфологические и патофизиологические механизмы этих нарушений (снижение экспрессии аннексина V и изменения структурно-функциональных характеристик трофобластических клеток). В клинико-патофизиологическом исследовании подтверждена аналогичная связь АИТ у женщин с прерыванием и неблагоприятным исходом беременности и процедур ЭКО. Таким образом, доказана патогенетическая роль IgG больных АИТ в нарушении беременности, плацентогенеза и фетогенеза.
- При изучении патогенеза различных форм аутоиммунной дизавтономии получены приоритетные новые данные, свидетельствующие о том, что различные формы хронической клинически значимой усталости, подпадающей под критерии фибромиалгического энцефаломиелита — синдрома хронической усталости (ФМЭ/СХУ), характеризуются отличиями в спектре и напряженности аутоиммунитета, в зависимости от этиологии. Наиболее характерным для всех этиологических вариантов ФМЭ/СХУ оказалось повышение уровня аутоантител к бета2-гликопротеину 1. Аутоиммунитет к антигенам нервной ткани и неорганоспецифическим антигенам усиливался более значительно, чем к органоспецифическим аутоантигенам, что свидетельствует о вторичном, дизавтономическом характере висцеральных жалоб больных СХУ. Выявлены как коррелирующие, так и дискоррелирующие с диагнозом ФМЭ/СХУ аутоантитела. Впервые показано, что в сравнении с контрольной группой женщин, оперированных на молочной железе без применения силикона, после ее силиконового эндопротезирования за год происходит значимое увеличение концентрации аутоантител к рецепторам ТТГ до патологического уровня. Перед плановой, более или менее долго ожидаемой операцией на молочной железе, вне зависимости от её вида, наблюдается предоперационная транзиторная гиперпролактинемия, вероятно, психогенного происхождения, которая компенсируется в сроки 3-6 мес. после операции. На протяжении первого года после операций на молочной железе возрастало количество женщин с положительными критериями АСИА. Симптомы АСИА коррелировали с ростом концентраций некоторых неорганоспецифических аутоантител, не выходивших, однако, в этот срок за нормальные пределы. У женщин с длительно (3 -15 лет) носимыми силиконовыми имплантатами молочных желез отмечался ряд проявлений АСИА, сходных с клинической картиной ФМЭ/СХУ. В то же время у женщин с длительно носимыми силиконовыми грудными имплантатами (по сравнению со здоровыми женщинами без имплантатов) было обнаружено высоко значимое снижение сывороточных концентраций аутоантител к нескольким связанным с G-белками рецепторам вегетативных биорегуляторов, причем уровни таких аутоантител отрицательно коррелировали с проявлениями дизавтономии и депрессивной симптоматикой. Установлено, что дизавтономия при силиконовой имплантации — не чисто нервное, а нейроиммунное расстройство и что определенный уровень аутоантител к рецепторам автономной нервной системы присущ здоровым лицам и необходим для адекватной вегетативной регуляции. Не аутоиммунитет как таковой, а лишь неадекватное (повышенное или сниженное) количество аутоантител как регуляторов ведет к дисфункции и заболеваниям. В свете этого предложена новая трактовка АСИА как преднозологического состояния, вызванного длительным перенапряжением иммунонейроэндокринной регуляции.
- В исследованиях по онкоиммунологическому направлению показано, что ингибиторы контрольных точек Т-лимфоцитов вызывают симптомы АСИА независимо от наличия или отсутствия предшествующих аутоиммунных заболеваний и от различных типов анамнестических триггерных воздействий. Это характеризует степень иммунной стимуляции, вызванной данными лекарствами, приводящей к аутоиммунным проявлениям даже у лиц без предрасполагающих факторов в анамнезе. На большой когорте пациентов с АИТ выявлена тенденция к лимфоцитозу и высокая частота коморбидных лимфопролиферативных неопластических заболеваний при АИТ.
- При геоэпидемиологических исследованиях выявлена крайняя неравномерность регионального распределения заболеваемости аутоиммунопатиями (сахарный диабет 1-го типа, ревматоидный артрит, болезнь Грейвса–фон Базедова) в РФ и тенденция к росту заболеваемости ими за изученный период. Обнаружена статистически значимая связь неравномерности регионального распределения аутоиммунного сахарного диабета (как у взрослых, так и у детей) в России с антропогенными факторами автомобильно-дорожного комплекса, а у детей — и с интенсивностью загрязнения поверхностных водоисточников в регионе. Выявлена связь региональной заболеваемости аутоиммунопатиями с концентрацией некоторых микроэлементов (ртуть, йод, алюминий) в волосах жителей регионов. С использованием меры сходства (коэффициента Жаккара) изучено подобие распределения заболеваемости основными аутоиммунными болезнями по регионам РФ. Медико-географическое распределение нозологически разных аутоиммунопатий коррелировало между собой.
-
В 2022 г. описан новый клинический фенотип постковидного синдрома, опробован новый диагностический метод для аутоиммунных заболеваний и постковидного синдрома, получен патент на способ диагностики, основанный на прижизненной конфокальной микроскопии, впервые продемонстрированы различия профиля и спектра аутоиммунных реакций при разных формах хронического утомления. По итогам работы над изучением аутоиммунных последствий силиконовой маммопластики уточнены противопоказания и схемы диспансеризации.
Внедрение результатов исследования:
Усовершенствована и внедрена в Ресурсном Центре «Развитие молекулярных и клеточных технологий» Научного парка СПбГУ методика окраски гистологических срезов для «Сравнительного анализа методов инфильтрации ткани кожи человека». Она применима и важна для диагностических задач, учитывая значительную (более 10 часов) экономию во времени.
«Руководство по аутоиммунным заболеваниям для врачей общей практики» под. ред. И. Шенфельда, П.Л. Мерони, Л.П. Чурилова используется в образовательном процессе в качестве обязательного литературного источника. Место внедрения – СПбГУ. Руководство официально одобрено в качестве обязательного литературного источника для учебной дисциплины «Аутоиммунология» (часть 1), «Аутоиммунология» (часть 2) в составе учебного плана.
Выпущенная по результатам исследований монография Ю.А. Фесенко, Л.П. Чурилова, В.А. Худика и др. «Неврозы и стресс» внедрена в учебный процесс и рабочие программы в ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России.
«Репродуктивно значимые аутоиммунные заболевания в клинике ВРТ» и «Аутоиммунные заболевания и программирование беременности» внедрены в учебный процесс (Основная образовательная программа ординатуры «Акушерство и гинекология» по специальности 31.08.01 «Акушерство и гинекология») в СПбГУ на Кафедре акушерства, гинекологии и репродуктологии и НИИ им. Д.О. Отта.
По полученному патенту «Способ прогнозирования развития туберкулеза у здоровых лиц», способ внедрен в практику НИИ фтизиопульмонологии. Результаты изучения иммуноэндокринных параметров реактивности после силиконового протезирования молочных желез позволили уточнить показания и противопоказания, дополнить схему предоперационного обследования и внедрены в практику клиник пластической хирургии в Санкт-Петербурге и Краснодаре.
Разработана диагностика нейропатий малых волокон с помощью конфокальной микроскопии.
Образование и переподготовка кадров:
Разработаны и утверждены в СПбГУ рабочие программы двух новых элективных учебных курсов по аутоиммунологии. Они внедрены в учебный план с 2018-19 учебного года. Ведущий ученый в 2017-2019 г. читал лекции студентам и последипломникам СПбГУ и проводил с ними обучающие семинары общим объемом до 50 академических часов ежегодно.
Используется в учебном процессе и доступен всем студентам Практикум по экспериментальной и клинической патологии для студентов специальностей «Лечебное дело» и «Стоматология». Издание 3-е, исправленное и дополненное. Под ред. Чурилова, Л.П., СПб, Спецлит, 2017, 599 с.
Сотрудники лаборатории результативно стажировались в профильном центре и повышали квалификацию, участвовали в международных и всероссийских форумах.
Сотрудники лаборатории и обучающиеся СПбГУ прошли обучение у ведущих аутоиммунологов и патологов мира по программе «Академия аутоиммунитета (Лиссабон, 14-16 мая 2018 г.). За 4,5 года функционирования Лаборатории ее сотрудниками получено более 150 Сертификатов о повышении квалификации.
В 2020 г. созданы и внедрены в образовательный процесс новые образовательные курсы: «Репродуктивно значимые аутоимунные заболевания в клинике ВРТ», «Аутоиммунные заболевания и программирование беременности» (Ниаури Д.).
С 2017 года по тематике гранта подготовлены 7 ВКР аспирантов, 5 дипломов специалистов, 3 диплом ординатора, защищены 3 кандидатские диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.
Опубликованы и внедрены в учебный процесс два учебника и два учебных пособия.
На научных мероприятиях сделано 48 приглашенных докладов, 37 устных доклада и 33 постерных доклада.
С 2017 года по настоящее время на научных мероприятиях сделано 70 приглашенных, 120 устных и 56 постерных докладов. Сотрудники участвовали в 13-м международном конгрессе по аутоиммунитету в Афинах (2022 г.). На базе СПбГУ была успешно проведена ежегодная Международная медико-биологическая конференция молодых исследователей Фундаментальная наука и клиническая медицина, с выступлениями и публикациями по тематике гранта, например: «Натуральные киллеры как связующее звено между аутоиммунным тироидитом и раком щитовидной железы», Иванчак А.А., в книге: Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье. Материалы XXV Международной медико-биологической конференции молодых исследователей. 2022. С. 26-27.
Профессор И. Шенфельд продолжает тесно сотрудничать с коллективом Лаборатории мозаики аутоиммунитета СПбГУ и вносить свой вклад в результаты проводимых исследований. Коллектив Лаборатории постоянно (каждую неделю) участвует в совместных семинарах и представляет исследования на международных он-лайн симпозиумах, которые организует и проводит лично проф. Шенфельд.
Организационные и инфраструктурные преобразования:
Деятельность лаборатории и ведущего ученого с 2017 года пользовалась полной поддержкой СПбГУ. При этом в ходе работы над проектом возникают и реализуются новые ответвления существующих трех основных научных направлений, например, «Иммунопластические аспекты пластической хирургии», «Изучение роли адьювантов при аутоиммунных заболеваниях и изучение географических особенностей аутоиммунных заболеваний на территории РФ».
Помимо помещений лаборатории, предоставленных СПбГУ (общей площадью 111,7 кв. м.), оборудованных для первичной обработки проб крови, хранения биоматериала, с рабочими местами ведущего ученого и сотрудников лаборатории и конференц-зала, сотрудники лаборатории активно используют помещения Научного парка СПбГУ: 1) Ресурсный центр развития молекулярных и клеточных технологий; 2) Виварий GLP-стандарта Института трансляционной биомедицины СПбГУ. 3) Клинику высоких медицинских технологий СПбГУ. Научный парк СПбГУ имеет всё оборудование, необходимое для выполнения научных исследований по проекту. Лаборатория освоила оборудование Научного парка СПбГУ, необходимое для выполнения всех плановых задач проекта, а кроме того, приобрела и использует дополнительное оборудование, необходимое для оптимальной логистики обработки биоматериала (холодильный шкаф Liebher (Австрия) для хранения реактивов, морозильник Liebher (Австрия) для хранения проб плазмы и сыворотки, лабораторную медицинскую центрифугу ELMI CM-6M (Латвия), аналитические весы электронные (ЗАО МАССА-К, Россия) для первичной обработки проб крови). Закуплен, установлен и функционирует робот-анализатор.
Клинико-патофизиологические обследования пациентов и часть лабораторных исследований производятся сотрудниками лаборатории на клинических и научно-образовательных базах, - НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, Психиатрическая больница №1 им. П.Ф. Кащенко, ФГБНУ Институт экспериментальной медицины. На основании договора о предоставлении услуг, часть стандартных клинико-лабораторных обследований пациентов проведена в Лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, НИИ экспериментальной медицины и НИИ фтизиопульмонологии, Ленинградском областном онкологическом диспансере и клинике «Балтмед». На основании договора о научном сотрудничестве используются коллекции биоматериала Санкт-Петербургского городского патологоанатомического бюро.
Открыт «Центр по изучению аутоиммунных заболеваний и последствий коронавирусной инфекции», и назван именем профессора И. Шенфельда. Центр работает на базе Клиники высоких медицинских технологий имени Н.И. Пирогова Санкт-Петербургского государственного университета. Специалистами Центра являются российские и израильские ученые и врачи, - сотрудники Лаборатории мозаики аутоиммунитета.
Другие результаты:
- Сотрудники Лаборатории организовали и провели в СПбГУ крупнейший в истории данной области российской науки международный конгресс по аутоиммунитету «Мост между Востоком и Западом» с участием более 50 ведущих ученых-аутоиммунологов мира и более 600 российских и зарубежных студентов, аспирантов, врачей и ученых. По итогам конгресса российские участники, включая сотрудников лаборатории дипломированных специалистов получили сертификаты повышения квалификации в системе непрерывного медицинского образования.
- Выигран грант РФФИ на проведение 4-й Академии аутоиммунитета в 2019 г.
Сотрудничество:
- Университет Ариель, Израиль. Президентом Ариэльского университета сейчас является Иегуда Шенфельд. Стажировки сотрудников, совместная научная работа, совместные публикации.
- Центр аутоиммунных заболеваний им. Заблудовича: совместные исследования по тематике гранта (экспериментальная терапия рассеянного склероза на модели), совместные научные мероприятия (семинары ученых из этого центра – И. Шенфельд, Б. Гильбурд, М. Бланк, Х. Амитал, - в Лаборатории мозаики аутоиммунитета, стажировки сотрудников лаборатории - в Центре Заблудовича). Совместные публикации.
- Лаборатория диагностики аутоиммунных заболеваний ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Россия): совместные исследования (по направлениям «Иммунопатологические заболевания легких» и «Аутоиммунные поражения щитовидной железы»), совместные научные мероприятия (сотрудники ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова участвовали в семинарах И. Шенфельда в Лаборатории).
- Отдел общей патологии и патологической физиологии Института экспериментальной медицины (Россия): совместные исследования, совместные научные мероприятия (Сотрудники лаборатории участвовали в 6-м Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и при патологии, организованном Институтом экспериментальной медицины (Е.А. Корнева, И. Шенфельд, Л.П. Чурилов, Ю.И. Строев), сотрудники Института – в научных семинарах, проводившихся И. Шенфельдом в Лаборатории).
- Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии (Россия): совместные исследования (сотрудники комбинируют клиническую работу в Институте и научную в СПбГУ, направление «Иммунопатологические заболевания легких») совместные научные мероприятия (сотрудники Лаборатории – Л.П. Чурилов, И. Шенфельд – выступали на заседаниях Ученого совета в НИИ фтизиопульмонологии с научными докладами).
- Институт трансляционной биомедицины СПбГУ (Россия): совместные исследования (моделирование аутоиммунопатий на животных), совместные научные мероприятия, публикации и доклады на конференциях.
- «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» (Россия): проведены технико-методические консультации в освоении методики морфометрического анализа биоматериала, полученного в экспериментальной модели аутоиммунных механизмов патогенеза бесплодия.
- Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук (совместные научные исследования).
- Общество с ограниченной ответственностью "медицинский исследовательский центр «ИММУНКУЛУС», Москва (совместные научные исследования).
- Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт цитологии» Российской академии наук (совместные научные исследования).
- Малое инновационное предприятие Фарматитан-СПбГУ — совместные патентные разработки.
