Междисциплинарная лаборатория мирового уровня «Редокс-активных молекулярных систем»

Алабугин Игорь Владимирович Россия, США

Номер договора

075-15-2022-1128

Период реализации проекта

2022-2024

Сайт лаборатории

Название проекта:

Молекулярный дизайн редокс-активных гетероциклических систем - новых противоопухолевых агентов

Цель проекта:

Разработка новой методологии конструирования редокс-активных молекулярных систем, установление корреляции их структуры со свойствами, выявление механизма противоопухолевого действия таких систем и создание на их основе высокоэффективных противоопухолевых агентов.

Задачи проекта:

Создание междисциплинарной лаборатории мирового уровня, включающей в себя высококвалифицированных специалистов в области органической, элементоорганической химии, биохимии, биологии и фармакологии, и ориентированной на решение задачи молекулярного дизайна новых высокоэффективных противоопухолевых агентов.
Разработка методов синтеза новых типов редокс-активных молекулярных систем, включающих в себя в качестве базовой платформы пространственно-затрудненные фенолы, имеющие в структуре фосфорсодержащую функциональную группу, которая отвечает за стабильность и редокс-активность генерируемого метиленхинона; а также аза-гетероциклический заместитель в качестве рН-чувствительного компонента; изучение их физико-химических свойств (окислительно-восстановительный потенциал, фоточувствительность и т.д.).
Разработка методов синтеза рН-чувствительных фосфорсодержащих пространственно-затрудненных фенолов (ПЗФ), имеющих в молекуле дополнительные фрагменты, в частности, производные бензофуроксана, изатина, дибензоксантена («гибридные» ПЗФ), способные к взаимодействию с ДНК, а также группы-«векторы», обеспечивающие селективное связывание с ДНК и/или патологическими белками опухолевой клетки; изучение их физико-химических свойств (окислительно-восстановительный потенциал, фоточувствительность и т.д.).
Изучение потенциальной противоопухолевой активности полученных соединений будет включать: исследование цитотоксического профиля на панели нормальных и опухолевых линий клеток и определение их селективности действия; установление механизмов цитотоксического действия, основываясь на понимании патологических процессов онкогенеза; проведение анализа зависимости «структура-активность» с целью выявления соединений-лидеров для изучения противоопухолевой активности in vivo на экспериментальных моделях животных с перевиваемыми опухолями. Более того, на основе полученных данных будет проведена оптимизация структуры синтезируемых соединений с целью достижения наибольшей селективности и биологического эффекта. Поскольку многие противоопухолевые препараты, действие которых основано на взаимодействии с ДНК (антинеопластические препараты, цитостатики), обладают также антимикробным действием, дополнительно будет изучена антибактериальная и антигрибковая активность полученных соединений, в том числе против резистентных штаммов микроорганизмов, представляющих серьезную опасность для здоровья людей во всем мире.

Направления исследований: Химия и химические технологии

Планируемые результаты проекта:

Будет создана междисциплинарная лаборатория мирового уровня, включающая в себя высококвалифицированных специалистов в различных областях науки – органической и элементоорганической химии, биологии, биохимии и молекулярной биологии. Объединение специалистов разного профиля в рамках одной структуры под руководством профессора И.В. Алабугина значительно увеличит эффективность их взаимодействия, будет способствовать взаимному обмену опытом и знаниями обеспечит современный уровень проводимых исследований и позволит существенно повысить результативность работы и ее публикационную активность.
Будет создан оригинальный подход к синтезу новых типов редокс-активных молекулярных систем, базовой платформой которых являются пространственно-затруднённые фенолы, имеющие в структуре фосфорсодержащую функциональную группу, которая отвечает за редокс-активность генерируемого метиленхинона, а также аза-гетероциклический заместитель с терминальными первичными аминогруппами в качестве рН-чувствительного компонента. Предлагаемый подход является новым и базируется на обнаруженной в группе новой, не имеющей аналогов в мире, реакции фосфорилированных метиленхинонов с гетероциклическими С-нуклеофилами. Будет осуществлена целенаправленная модификация аминогрупп полученных соединений с использованием в качестве реагентов ароматических альдегидов и/или кетонов, (тио)изоцианатов, хлорангидридов кислот и аминокислот и т.д. В результате будет получен широкий круг ранее неизвестных фосфорилированных ПЗФ, имеющих в своём составе гетероциклические фрагменты, модифицированные различными функциональными группами - соединений, обладающих высокой противоопухолевой активностью.
Будут разработаны методы синтеза новых «гибридных» рН-чувствительных фосфорсодержащих ПЗФ, имеющих в своём составе фрагмент бензофуроксана в качестве дополнительной фармакофорной группы. Предлагаемый подход к синтезу этих соединений базируется на нуклеофильном замещении атома хлора в нитрохлорбензофуроксанах гетероароматическими и ароматическими диаминами с образованием аминобензофуроксанов, и последующем взаимодействии полученных промежуточных продуктов с фосфорилированными метиленхинонами. В ходе этих работ будут также разработаны методы синтеза функционализированных аминобензофуроксанов, основанные на взаимодействии нитрохлорбензофуроксанов с диаминами и функционализированными аминами, имеющими в своём составе тетраалкиламмониевые и три(арил)алкилфосфониевые фрагменты, а также гетероциклические заместители. Будет получен обширный ряд новых производных аминобензофуроксана с ониевыми заместителями, третичными аминогруппами, а также гетероциклическими заместителями. Будет осуществлён синтез ранее неизвестных «гибридных» фосфорсодержащих ПЗФ, имеющих в своём составе фрагмент нитробензофуроксана, связанный с фрагментом ПЗФ через (гетеро)ароматический «линкер».

Скрыть Показать полностью

Понедельник , 31.10.2022

Ученый-мегагрантник стал лауреатом премии имени Георгия Гамова

Смотреть все

Лаборатория, принимающая организация	Область наук	Город	Приглашенный ученый	Период реализации проекта
Лаборатория макромолекулярного дизайна (10) Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России - (Сеченовский университет)	Химия	Москва	Костюк Сергей Викторович Беларусь	2024-2028
Центр исследования проблем микропластика (10) Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого - (НовГУ)	Химия	Великий Новгород	Кенни Хосе Мария Италия	2024-2028
Лаборатория «Спиновая гиперполяризация» Международный томографический центр СО РАН - (МТЦ СО РАН)	Химия	Новосибирск	Боденхаузен Джеффри Франция, Нидерланды	2021-2023