Мы используем cookie файлы.
Пользуясь сайтом, вы соглашаетесь с нашей Политикой конфиденциальности.

Номер договора
074-02-2018-330
075-15-2019-871 (1)
075-15-2021-639
Период реализации проекта
2018-2022

По данным на 01.11.2022

61
Количество специалистов
47
научных публикаций
6
Объектов интеллектуальной собственности
Общая информация

Сотрудники лаборатории осуществляют поиск новых медицинских стратегий для обеспечения здорового старения, увеличения продолжительности жизни населения и, как следствие, повышения качества жизни. Для этого ведется поиск комбинаций конкретных клеточных и молекулярных изменений, механизмов, приводящих к смещению фенотипа пожилых людей от здорового физиологического старения к клинически выраженным патологиям (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и другие). Решение этой задачи позволит идентифицировать маркеры ранней диагностики патологий на основе анализа крови.

Название проекта: Цифровая персонализированная медицина здорового старения (ЦПМ-старения): сетевой анализ Больших мультиомных данных для поиска новых диагностических, предсказательных и терапевтических целей

Цели и задачи

Направления исследований: Клиническая медицина, гериатрия и геронтология

Цель проекта: Поиск новых медицинских стратегий для обеспечения здорового старения, увеличения продолжительности жизни населения и, как следствие, повышения качества жизни

Практическое значение исследования
Научные результаты:

  • Проект “Цифровая персонализированная медицина здорового старения” направлен на изучение новых стратегий по обеспечению здорового старения, увеличению продолжительности жизни населения и улучшению ее качества. Исследования предполагают поиск комбинаций специфических клеточных и молекулярных изменений и путей, определяющих и ответственных за изменение фенотипов пожилых людей от здорового физиологического старения к клинически выраженным патологиям. В результате должны быть выявлены маркеры ранней диагностики патологии по анализу крови и других жидкостей организма, диагностики задолго перед развитием соответствующей симптоматики. Основная идея проекта заключается в использовании существующих и впервые разрабатываемых биологических концепций, а также математических и вычислительных методов анализа данных: методов машинного обучения, сетевого анализа и искусственного интеллекта, которые должны преодолеть барьер имеющихся биомедицинских Больших Данных и обнаружить сложные биомаркеры и факторы риска/защиты ускоренного/замедленного старения, а также выявить новые прогностические и терапевтические цели. В то же время ставится задача объяснить наблюдаемые изменения с помощью моделей системной медицины, с использованием различных сетевых, динамических и математических моделей.

    За четыре года реализации проекта кратко можно выделить следующие полученные основные научные результаты: был инициирован сбор биобанка для исследования процессов старения и возраст-зависимых заболеваний у населения РФ, впервые проведена оценка акселерации эпигенетического возраста у населения РФ, получены новые иммунологические маркеры старения человека, на их основе разработаны иммунологические биологические часы, изучены эпигенетические маркеры ряда возраст-зависимых заболеваний и синдромов, выявлены перспективные защитные варианты митохондриальной ДНК, продемонстрирована популяционная гетерогенность скорости эпигенетических часов, исследованы математические модели нейрон-глиальных взаимодействий в контексте развития процесса старения, исследована связь хронической депривации сна с физиологическим и когнитивным состоянием модельных животных.

    При выполнении плана исследований, основные усилия были сконцентрированы в нескольких направлениях. Достигнуты следующие основные результаты:

    1. Исследование эпигенетики старения населения РФ. Сбор и анализ данных.

    Исследованы открытые вопросы об акселерации эпигенетического возраста в российской когорте по сравнению с европейской, а также о дифференциально метилированных регионах, которые специфичны для популяции. Анализ четырех наиболее распространенных эпигенетических часов не показал статистически значимой разницы в ускорении эпигенетического старения. Дифференциальный анализ метилирования выявил незначительные различия в 57 генах, некоторые из которых связаны с заболеваниями, более распространенными в развивающихся странах. Приведено описание расширенного биобанка, характеризации собранных образцов и проведенных исследований, в том числе эпигенетических.

    2. Исследование хронических воспалительных процессов у людей с нормальным и ускоренным старением.

    Исследованы эпигенетические и иммунологические/воспалительные биомаркеры возраста у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Старение и связанные с возрастом заболевания имеют общие основополагающие принципы, которые в значительной степени сводятся к воспалению. Важным риском старения иммунной системы является хроническая болезнь почек – широко распространенная и необратимая патология. Прогрессирующая до терминальной стадии почечная недостаточность считается серьезной проблемой общественного здравоохранения. Между сеансами гемодиализа больные находятся в состоянии стойкой интоксикации, так как почки больных полностью утратили дезинтоксикационную функцию. Показано, что большинство эпигенетических часов, в частности DNAmPhenoAge и GrimAge, показывают возрастное ускорение в группе пациентов. Также было показано, что внешнее ускорение эпигенетического старения не отличается между группами, что свидетельствует о том, что иммунное старение не является основным триггером старения в группе пациентов. Фенотипический возраст выявил более выраженное ускорение старения у больных хронической почечной недостаточностью. Идентифицировано 18 белков плазмы со значительно различающимися уровнями у пациентов с хронической почечной недостаточностью и у здоровых. Эти данные показывают, что значительное количество цитокинов иммунной системы связано как с возрастом, так и с хроническим заболеванием почек, в соответствии с теорией воспаления [1].

    3. Исследование генетики, эпигенетики и протеомики старения.

    Проведен сетевой анализ эпигенетики людей с синдромом Дауна. Паренклитические сети являются мощным подходом для выявления скрытых взаимосвязей между ковариатами. Применение такого анализа к семьям с детьми с синдромом Дауна позволило выявить отдаленные совместно регулируемые гены, ассоциированные с патологией. Обнаружены биологические процессы и сигнальные пути, характерные не только для пациентов с синдромом Дауна, но также и связанные с возрастными изменениями в организме. Была показана взаимосвязь сетевых характеристик с ускоренным старением и проведено сравнение результатов с ускорением, вычисленным на основе часов Хорвата [3]. Хотя метод предоставляет хорошие возможности для анализа данных, необходимой частью является оценка устойчивости результатов. В результате такой оценки было показано, что при кросс-валидации набор проб сохраняется на 87%. Такой высокий уровень устойчивости подтверждает корректность выявленного набора генов и CpG сайтов. Однако также были обнаружены слабые взаимосвязи, исключаемые стандартным методом. Для последующего решения данной проблемы был разработан и протестирован новый синолитический метод, а также проведено его сравнение со стандартными алгоритмами машинного обучения [2].

    Рассмотрены общедоступные наборы данных метилирования ДНК четырех областей мозга (височная, лобная, энторинальная кора и мозжечок) у здоровых взрослых и пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и провели метаанализ для выявления половых, возрастных и связанных с БА эпигенетических профилей. БА характеризуется специфическими изменениями паттернов метилирования ДНК в головном мозге. Известно, что возраст и пол, два основных фактора риска БА, значительно влияют на эпигенетические профили в головном мозге, но их вклад в изменения ДНК, связанные с БА, изучен недостаточно. В результате анализа было показано, что различия в метилировании ДНК между мужчинами и женщинами обычно характерны для четырех областей мозга, в то время как эффекты старения областей коры различны по сравнению с мозжечком. Различия между мужчинами и женщинами, как правило, сохраняются с возрастом. Эпигенетические модификации, связанные с БА, значительно обогащены пробами, метилирование ДНК которых меняется с возрастом, и имеется соответствие между направлением изменений (гипер- или гипометилирование) при старении и болезни Альцгеймера, что подтверждает ускоренное эпигенетическое старение при заболевании. Таким образом, результаты показывают, что возрастные паттерны метилирования ДНК совпадают с эпигенетической дерегуляцией, наблюдаемой при БА, что дает представление о том, как пожилой возраст способствует нейродегенерации [4].

    Проведен сравнительный анализ биомаркеров, связанных с возрастом, полученных с помощью эпигенетики для различных тканей (цельная кровь, префронтальная кора и печень), с биомаркерами, полученными из белков плазмы, для выявления сходства между различными типами данных. Идентификация таких сигнатур может помочь понять механизмы старения организма в контексте полового диморфизма. В пересечении всех источников (включая протеомику) мы нашли 18 генов, специфичных для пола и связанных с возрастом. Найденные гены значительно обогащены биологическими процессами, связанными с активностью нейронов, которая меняется с возрастом и может быть различной у мужчин и женщин. Эти гены также связаны с такими хроническими заболеваниями, как атеросклероз, шизофрения, болезнь Паркинсона, проказа, которые являются возрастными и имеют различный риск у мужчин и женщин.

    Исследованы ко-мутации митохондриальной ДНК как факторы защиты в экстремальных условиях. Сети представляют собой мощную основу для понимания и прогнозирования поведения многих крупномасштабных сложных систем. При проведении данного анализа мы впервые рассмотрели сетевые мотивы, основные строительные блоки сетей, чтобы описать возможную роль одновременного появления геномных вариаций в основе адаптации к высокогорью в азиатской популяции. Вариации митохондриальной ДНК признаны одним из ключевых игроков в понимании биологических механизмов адаптации к экстремальным условиям. Анализ мотивов с использованием кластеризации выявил разницу между более низкими и высокогорными регионами. Кроме того, было обнаружено, что предковый вариант «RSRS50» 10398 встречается только на больших высотах, что подтверждает тот факт, что на этих высотах мог иметь место отдельный путь колонизации. В целом анализ выявил наличие сопутствующих взаимодействий большой высоты на уровне всего митохондриального генома [6].

    Анализ образцов митохондриального генома человека, собранных на пяти континентах, с использованием модели ко-мутационной сети для изучения моделей эволюции человека выявил более богатые ко-мутирующие области митохондриальной ДНК, что указывает на наличие эпистаза. В частности, было обнаружено, что большинство генов СОХ ко-мутируют в азиатских и американских популяциях, в то время как в африканских, европейских и океанических популяциях наблюдается большее смещение ко-мутаций в гипервариабельных регионах. Более того, анализ на основе предковой последовательности показал, что мутации преимущественно сгруппированы в известных митохондриальных гаплогруппах. Нуклеотиды митохондриального генома современного человека больше всего напоминали предковое состояние, и очень немногие из них оказались предковыми вариантами. В целом, эти результаты показали, что ко-мутации на уровне субпопуляции могут способствовать эпистазу, специфичному для митохондриального генома [5].

    4. Исследование гетерогенности процессов старения.

    На основе открытых лонгитюдных данных исследована гетерогенность процессов старения. Была определена природа внутрипопуляционной вариабельности метилирования ДНК [7] и вариабельности биологического возраста субъектов одного и того же хронологического возраста. Был проведен анализ индивидуальных лонгитюдных траекторий изменения эпигенетического возраста, полученного с помощью четырех наиболее известных часов метилирования ДНК. В результате исследования было показано, что существуют значительные различия в изменении биологического возраста у людей, будь то постоянная разница между эпигенетическим и хронологическим возрастом, либо постепенное расхождение на протяжении всей жизни. Полученные результаты подтверждают существование индивидуальных траекторий старения.

    5. Исследование многомерных биомаркеров старения и возраст-ассоциированных заболеваний.

    Выявлен многомерный иммунологический/воспалительный биомаркер возраста у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Воспалительные часы являются частью большого семейства биомаркеров старения. Многочисленными исследованиями показано, что процесс старения и развитие возрастных синдромов и заболеваний сопровождаются эпигенетическими изменениями ДНК и могут находится под влиянием внешних факторов, таких как алкоголь, курение, профиль микробиома, регион проживания и питание. Недавнее исследование продемонстрировало связь между эпигенетическими часами и заболеванием почек, но не включало пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Разработаны воспалительные/иммунологические часы, которые оценивают хронологический возраст здоровых людей и оценивают вклад воспаления в ускоренное старение. Реализация алгоритмов машинного обучения позволила выбрать значимые иммунологические биомаркеры и построить модель часов ipAGE, учитывающую сложные взаимосвязи и избыточность цитокиновой сети. Средняя абсолютная ошибка часов составляет около 6 лет, что конкурирует по точности с эпигенетическими часами. ipAGE успешно выявляет ускоренное старение у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [1].

    6. Исследование процессов нейродегенерации и воспаления.

    Были проведены эксперименты по выявлению влияния хронической депривации сна на физиологические и когнитивные показатели экспериментальных животных с моделью семейной формы болезни Альцгеймера (мыши линия 5хFAD) в 2 возрастных группах (7-9 и 12 месяцев) [8]. Проведена модификация методики моделирования хронической депривации сна, так как мыши линии 5хFAD в возрасте 7-9 месяцев и старше не переносят десятичасовое лишение сна. Проведена оценка обучения и реконсолидации пространственной памяти в тесте “водный лабиринт Морриса”, проведена оценка психо-эмоционального статуса и общей двигательной активности животных после моделирования хронической депривации сна в тесте “Открытое поле”, выявлены морфологические изменения после депривации сна у животных с семейной формой болезни Альцгемера в 2 возрастных группах. Исследован уровень общего метилирования ДНК в крови экспериментальных животных после моделирования хронической депривации сна.

    7. Математическое моделирование процессов воспалительного старения в мозге. Исследование межклеточной сетевой сигнализации в нейрон-астроцитарных сетях мозга.

    Методами математического моделирования была исследована концепция «воспалительного» старения в тканях мозга. Было рассмотрено, как процесс старения индуцирует подавление противовоспалительных клеток и, как следствие, переход различных типов клеток в воспалительный фенотип (снижение гетерогенности клеток и клональных экспансий), приводящий к распространению сенесентной волны [9]. Была разработана модель распространения воспалительного старения в мозге [10]. Модель описывает связь между режимом сна и динамикой концентрации «метаболического мусора» во внеклеточной среде мозга, межклеточные взаимодействия между здоровыми и стареющими глиальными клетками. Исследование влияния рассматриваемых биофизических механизмов на скорость развития старения, а также динамические режимы развития процесса старения в модели проводилось методами численного моделирования. Было показано, что депривация сна приводит к увеличению концентрации метаболического мусора и, как следствие, к патологически активной работе микроглии, приводящей к старению клеток.

Внедрение результатов исследования:

Одним из результатов реализации проекта стала разработка веб-приложения «Калькулятор когнитивного возраста». Основная цель калькулятора – это оценка когнитивного статуса человека с использованием максимально простых и легко масштабируемых техник.

Исследование, позволившее разработать «Калькулятор когнитивного возраста», основано на анализе результатов когнитивных тестов, биохимических анализов крови и эпигенетических маркеров 118 человек. Применяя техники искусственного интеллекта и машинного обучения была построена модель оценки когнитивного возраста на базе трех когнитивных тестов: кампиметрии и двух сенсомоторных тестов. Полученная модель обладает точностью определения 8 лет для хронологического возраста и 6 лет для биологического возраста на базе эпигенетических маркеров.

Когнитивный онлайн-калькулятор на основе искусственного интеллекта с точностью до 8 лет определяет «возраст разума» в результате выполнения респондентом трех заданий, нацеленных на оценку внимательности, быстроты реакции и остроты зрения. Для прохождения теста испытуемому требуется только компьютер, мышь и 10 минут свободного времени. Модель калькулятора создавалась для людей в возрасте от 18 до 90 лет, но в дальнейшем его алгоритм планируется скорректировать для использования людьми любого возраста.

Образование и переподготовка кадров:

Ведущим ученым и ключевыми членами научного коллектива Лаборатории были организованы 4 тематических конференций и научных школ, ведется активная работа по чтению лекций, руководству студентами и молодыми учеными по направлениям: “математика”, “информационные системы”, “биоинформатика”, “генетика” и “психология”. Важно отметить, что Лаборатория имеет опыт выполнения коммерческих контрактов от частных компаний на проведение исследований и оценки биологического возраста на основании биохимического анализа крови.

В ходе реализации проекта были разработаны и внедрены следующие образовательные программы:

  1. Программа ординатуры: 31.08.49 Терапия, авторы: Ведунова Мария Валерьевна, Лобанова Надежда Анатольевна, место внедрения: ННГУ им. Н. И. Лобачевского, 2021.
  2. Программа ординатуры: 31.08.09 Рентгенология, авторы: Ведунова Мария Валерьевна, Лобанова Надежда Анатольевна, место внедрения: ННГУ им. Н. И. Лобачевского, 2021.

Организованы стажировки в Болонском университете (Италия) для 2 студентов, 2 аспирантов и 3 молодых ученых.

Проведены научные конференций и школы:

  1. Международная конференция по нейронаукам "Volga Neuroscience Meeting 2018". В рамках конференции был проведен симпозиум по тематике проекта "System biology and age-related diseases".
  2. 72-я всероссийская с международным участием школа-конференция молодых ученых «Биосистемы: организация, поведение, управление», 2020.
  3. 73-я Всероссийская с международным участием школа-конференция молодых ученых "Биосистемы: организация, поведение, управление", 2021.
  4. Международная конференция"Volga neuroscience meeting 2021". В рамках конференции был проведен воркшоп по тематике проекта “Molecular mechanisms of aging”.

Подготовлена диссертация на соискание ученой степени кандидата наук: Исследование особенностей иммунного ответа при фотозависимой иммуногенной клеточной смерти.

Организационные и инфраструктурные преобразования:

На базе ННГУ был организован Центр Здорового Старения, первичной целью которого является проведение пионерских исследований в области эпигенетического старения российского населения. Более того, в 2022 году в ННГУ создано новое структурное подразделение «Институт исследования старения» (Institute for research on Aging). Основными задачами которого являются: фундаментальные аспекты старения, искусственный интеллект и компьютерная биология, рак и возраст, клеточный стресс, сенесенс и болезни, метаболизм (упражнения и питание), нейродегенерация и перезапуск регенерации.

Сотрудничество:

Болонский университет (Италия), Университетский колледж Лондона (Великобритания), Университет Рей Хуан Карлос Мадрид (Испания): совместные исследования.

Также лаборатория осуществляет сотрудничество с Уфимским федеральным исследовательским центром РАН, Самарским медицинским университетом, Коми научным центром уральского отделения РАН, Воронежским государственным университетом инженерных технологий (Россия), некоторыми нижегородскими городскими больницами.

Скрыть Показать полностью
Yusipov I., Bacalini M.G., Kalyakulina A., Krivonosov M., Pirazzini C., Gensous N., Ravaioli F., Milazzo M, Giuliani C, Vedunova M., Fiorito G., Gagliardi A., Polidoro S, Garagnani P, Ivanchenko M., Franceschi C.
Age-related DNA methylation changes are sex-specific: a comprehensive assessment. Aging (Albany NY), 2020, July, (Vol. 12, no. 23, pp. 24057).
Yusipov, I., Kondakova, E., Kalyakulina, A., Krivonosov, M., Lobanova, N., Bacalini, M. G., Franceschi C., Vedunova M., & Ivanchenko, M.
Accelerated epigenetic aging and inflammatory/immunological profile (ipAGE) in patients with chronic kidney disease. GeroScience, 2022, Apr., (Vol. 44, no. 2, pp. 817-834).
Franceschi, C., Zaikin, A., Gordleeva, S., Ivanchenko, M., Bonifazi, F., Storci, G., & Bonafè, M.
Inflammaging 2018: an update and a model. In Seminars in immunology, 2018, Dec., (Vol. 40, pp. 1-5).
Kalyakulina, A., Iannuzzi, V., Sazzini, M., Garagnani, P., Jalan, S., Franceschi, C., Ivanchenko M. & Giuliani, C.
Investigating mitonuclear genetic interactions through machine learning: A case study on cold adaptation genes in human populations from different european climate regions. Frontiers in physiology, 2020, Nov., (Vol. 11, pp. 1664-042Х)
Whitwell, H. J., Bacalini, M. G., Blyuss, O., Chen, S., Garagnani, P., Gordleeva, S. Y., Jalan S., Ivanchenko M., Kanakov O., KustikovaV., Mariño I.P., Meyerov I., Ullner E., Franceschi C. & Zaikin, A.
The human body as a super network: Digital methods to analyze the propagation of aging. Frontiers in aging neuroscience, 2020, May, (Vol. 12, pp. 136).
Kalyakulina, A. I., Yusipov, I. I., Moskalenko, V. A., Nikolskiy, A. V., Kosonogov, K. A., Osipov, G. V., Zolotykh N.Yu. & Ivanchenko, M. V.
Ludb: a new open-access validation tool for electrocardiogram delineation algorithms. IEEE Access, 2020, Jan., (Vol. 8, pp. 186181-186190).
Pellegrini, C., Pirazzini, C., Sala, C., Sambati, L., Yusipov, I., Kalyakulina, A., Ravaioli F., Kwiatkowska K. M., Durso D. F., Ivanchenko M., Monti D., Lodi R., Franceschi C., Cortelli P., Garagnani P. & Bacalini, M. G.
A meta-analysis of brain DNA methylation across sex, age, and Alzheimer's disease points for accelerated epigenetic aging in neurodegeneration. Frontiers in Aging Neuroscience, 2021, Mar, (Vol. 13, pp. 639428)
Vershinina, O., Bacalini, M. G., Zaikin, A., Franceschi, C., & Ivanchenko, M.
Disentangling age-dependent DNA methylation: deterministic, stochastic, and nonlinear. Scientific reports, 2021, Apr., (Vol. 11, no. 1, pp. 1-12).
Novozhilova, M., Mishchenko, T., Kondakova, E., Lavrova, T., Gavrish, M., Aferova, S., Franceschi C., & Vedunova, M.
Features of age-related response to sleep deprivation: in vivo experimental studies. Aging (Albany NY), 2021, Jul, (Vo. 13, no. 15, pp. 19108).
Krivonosov, M. I., Kondakova, E. V., Bulanov, N. A., Polevaya, S. A., Franceschi, C., Ivanchenko, M. V., & Vedunova, M. V.
A new cognitive clock matching phenotypic and epigenetic ages. Translational psychiatry, 2022, Sep., (Vol. 12, no. 1, pp. 1-9).
Медиа
Другие лаборатории и ученые
Лаборатория, принимающая организация
Область наук
Город
Приглашенный ученый
Период реализации проекта
Лаборатория «Онкотераностика» Исследовательской школы химических и биомедицинских технологий

Томский политехнический университет - (ТПУ)

Клиническая медицина

Томск

Толмачев Владимир Максимилианович

Швеция, Россия

2019-2023

Лаборатория экспериментальной онкологии

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н .И. Пирогова Минздрава России - (РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России)

Клиническая медицина

Москва

Конрад Маркус

Германия

Шохина Арина Геннадиевна

Россия

2019-2021